■ 本报记者 林晓晖 通讯员 方临明

　　在人体万亿细胞构成的精密宇宙中，疾病的萌芽往往藏在细微的分子变化里——或许是癌细胞表面一个异常凸起的蛋白，或许是病毒入侵时悄悄暴露的特殊结构。

　　要捕捉并干预这些微观世界的“故障”，首先需要有能精准识别它们的工具，科学家将目光投向了一种名为“核酸适体”的分子工具。

　　核酸适体可以理解为一类人造抗体。和天然抗体一样，它具有识别特定靶点和标志物的能力，能够像GPS一样精准锁定这些目标；但与天然抗体不同的是，它是完全在实验室里筛选、合成，能够规模化制备，更容易被改造和优化，也注定有更广阔的应用潜力。

　　这个听起来陌生的名词，如今已是全球靶向治疗、精准诊断和快速检测领域的研究热点。中国科学院杭州医学研究所是国际核酸适体研究的前沿阵地之一，近日，记者对话一线科研工作者，从筛选、修饰到下游的药物开发，探访核酸适体技术的完整创新链。

　　可定制的“聪明分子”

　　核酸适体的英文名aptamer，由拉丁语aptus（契合）和希腊语meros（部分）拼接而成，意为“契合的片段”。中国科学院院士、中国科学院杭州医学研究所所长谭蔚泓把核酸适体称作“聪明分子”。

　　“人体内，传统的化疗药物往往无法区分癌细胞和正常细胞，是‘杀癌一千，自损八百’。”谭蔚泓解释。尽管传统疗法能拯救部分患者，但毒性大、易耐药的问题始终存在。有没有一种方法，能让药物像“智能导弹”一样，只攻击癌细胞，而不伤及正常组织？

　　核酸适体被称为“聪明分子”，正因其独特的结构特性赋予的精准识别目标的能力。它通常是由15至80个碱基组成的单链核酸分子，其威力不在于化学组成，而在于其空间构型。在溶液中，这段单链会自发缠绕、折叠，形成包含茎环、突起、G-四链体等复杂单元的三维结构。

　　谭蔚泓打了个比方，许多癌细胞表面特有的蛋白质就是它们的“分子身份证”。核酸适体之所以有如此强大的识别能力，是因为它可以通过独特的空间结构，与癌细胞表面特定的标志物进行特异性结合，进而牢牢地附着在癌细胞上，实现精准定位。

　　“聪明分子”的优势是多方面的。相较于传统抗体，它不仅仅更精准，也更稳定，能耐高温、适应酸碱变化，在复杂环境中也能保持稳定的结构。由于其组成单元就是人体内广泛存在的核酸分子，因此，它在体内不易引发免疫排斥反应，比一些生物来源的药物更安全。

　　最重要的，它是可设计的——科学家可以像“搭积木”一样，在它的核苷酸骨架上任意指定位置连接荧光基团、放射性同位素或治疗性药物分子。

　　核酸适体的概念，最早于1990年由美国科学家团队提出，他们发展了一种名为SELEX的系统进化技术，首次证明可以从随机核酸序列库中筛选出能特异性结合小分子的核酸片段。经过三十多年的发展，这项技术已经从实验室的原理验证，走向了更广泛的应用探索。

　　中国科学院杭州医学研究所正在构建一个涵盖筛选、修饰和药物开发的完整技术平台。研究人员不仅致力于发现新型核酸适体，更着眼于解决其在实际医疗应用中的稳定性、递送效率等关键问题，推动这一技术从实验室走向临床。

　　“它不仅是一种工具，更代表了一种思路。”谭蔚泓说，“人体就像一台‘分子机器’，不同器官上的发病原因都可以在分子水平上找到答案。在分子层面上了解疾病的发生、进展并进行诊断、治疗、预防——这正是现代医学迈向精准化、个性化的核心方向。”

　　从大海捞针到按图索骥

　　走进中国科学院杭州医学研究所核酸适体筛选中心，高通量筛选仪指示灯有规律地闪烁，屏幕上正实时显示着密密麻麻的光点图案。

　　2020年9月成立的核酸适体筛选中心，是全球首个专注于核酸适体筛选及新药研发的一体化平台，也是整个核酸适体技术链条的“源头”。

　　“筛选的过程，可以理解为像钓鱼一样。”中心副主任罗昭锋说，“就像在茫茫分子海洋里‘钓鱼’。我们把代表疾病的目标物，比如肿瘤细胞，作为‘鱼饵’扔进有无数不同核酸序列的‘海洋’里，能牢牢咬钩的，就是我们要找的‘鱼’——也就是那个有潜力的核酸适体。”

　　早期“钓鱼”的效率很低。罗昭锋告诉记者，核酸适体的筛选技术演进经历了三个阶段：从最初全凭科研人员手工操作的传统筛选；到引入自动化工作站，实现筛选过程的标准化与高通量化；再到如今，建起基于先进芯片技术的超高通量鉴定平台，筛选效率有了指数级的提升。

　　罗昭锋拿起一块半个手掌大小的黑色芯片告诉记者，筛选效率的革命性变化正是它带来的。

　　“以前我们是一个试管一个试管做反应，现在一块芯片上就能一次性完成数千万次的结合测试。”

　　在荧光显微镜下，成功结合的位点清晰显现。“看起来就像一片星空，”罗昭锋指着屏幕上的图像说，“每一个光点，对应就是一个潜在的核酸适体。”

　　一根人类头发丝的横截面直径约为80微米，而他们的最新技术，可以在相当于一根头发丝横截面大小的面积上，并行完成约6000个独立的筛选反应。

　　因此，核酸适体的筛选时长从最初以“月”为单位，压缩至现在“小时”甚至“分钟”级别，成本也呈指数级下降。

　　核酸适体筛选还可以直接用癌细胞来进行（即Cell-SELEX技术）。但Cell-SELEX面临另一个根本问题：如何知道筛选出的分子到底结合了哪个靶点？

　　“用传统方法，就像先找到一大堆可能配对的‘钥匙’，再花几个月甚至几年来验证它们到底能开哪把‘锁’。”中国科学院杭州医学研究所博士后罗国焰描述着传统方法的局限。许多重要靶点在细胞上含量极低，一旦离开活细胞环境就容易“变样”，导致大量有临床价值的靶点长期处于“隐身”状态。

　　“为此我们设计了能同步进行筛选与靶点验证的SPARK-seq平台。”罗国焰解释道，“用CRISPR技术敲除细胞里特定的膜蛋白——相当于暂时拿走一把‘锁’，然后观察哪些核酸适体不再能结合这个细胞。”如果一把“钥匙”在对应的“锁”被拿走后就不再工作，那么它们的配对关系就一目了然。

　　这项技术的关键在于，能在一次实验中，一次性回答三个问题：哪个靶点被动了？细胞有啥变化？哪些分子结合上去了？筛选，也开始走出“大海捞针”，迈入“按图索骥”的精准新阶段。

　　凭借这些技术创新，作为上游的“地基型”平台，核酸适体筛选中心正源源不断地为下游药物开发提供快速、可靠的候选序列数据。

　　目前，核酸适体筛选已经进入了超高通量的新阶段。面向未来，人工智能与大模型的引入成为重要方向。

　　“AI大模型的应用还在探索。”罗昭锋说，“我们现在正专注于积累高质量、大规模筛选数据，为训练专用AI模型奠定基础。”当数据足够丰富，算法足够智能，或许未来科学家将能更精准地预测和设计出理想的“分子钥匙”。

　　临床利器直击病灶

　　《健康中国行动——癌症防治行动实施方案（2023—2030年）》提出，到2030年，总体癌症5年生存率要达到46.6%。

　　实现这一目标，离不开更强效、更精准的新型治疗手段。从上游筛选平台获得的那把精妙的“分子钥匙”，如何最终锻造成直击病灶的“临床利器”？

　　“目前，核酸适体的应用主要聚焦于诊断和治疗两大领域。”中国科学院杭州医学研究所刘湘圣研究员介绍。

　　在诊断方面，将特异性强的核酸适体标记上放射性核素或荧光染料，它就变成了高灵敏的活体成像探针，能够实时、无创地监测疾病进展与治疗效果。由中国科学院杭州医学研究所自主研发的首个核酸适体核素造影剂已开展临床验证，在肿瘤精准显像方面展现出潜力，也为高特异性的医学影像诊断开辟了新方向。

　　在治疗领域，路径则更为丰富。一种是利用核酸适体自身作为药物，直接结合并调节疾病靶点的功能；另一种非常具有前景的方向，是构建“核酸适体-药物偶联物”（ApDC）。

　　“这如同为强效的细胞毒性药物装上‘智能导航头’。”刘湘圣解释道，“利用核酸适体的精准识别能力，将药物高效富集于病灶部位，从而在提升疗效的同时，大幅降低对正常组织的毒副作用。”

　　将一条在实验室中表现优异的核酸序列转化为能在复杂人体内稳定工作的可靠药物，关键在于修饰策略——天然的核酸分子在体内环境中极为脆弱，需要通过精密的化学改造来增强其“战斗力”与“耐久力”。

　　“2004年，全球首款核酸适体药物上市，用于治疗老年性黄斑变性。2023年第二款核酸适体药物获批用于老年性黄斑变性的地图样萎缩，成为该领域的重磅药物。我们团队围绕这一疾病，也正在开发更有效的新一代药物。”刘湘圣说，“我们发现在核酸适体几个非常独特的位置上，引入特定化学修饰对其性能影响非常大。”他进一步说明，这不仅增强了分子的整体稳定性，更关键的是，这些修饰像巧妙的“支点”，优化了三维空间构象，使其与靶点蛋白的亲和力提升了5到10倍。目前，该药物已正式进入新药临床试验申报阶段。

　　展望未来，核酸适体的应用潜力正向更广阔的空间拓展。其分子尺寸小的优势，在需要穿越精密生物屏障的治疗中前景可观：无论是眼部疾病，还是需要跨越血脑屏障的脑部疾病，小型核酸适体都更易抵达病灶。

　　在癌症治疗方面，尤其是胰腺癌这类组织里长满了致密纤维、药物难以渗透的“堡垒型”实体肿瘤，也成为“核酸适体-药物偶联物”的主攻方向。

　　尽管如此，从实验室成功到广泛应用于临床，道路依然崎岖。“最核心的瓶颈在于人体环境的极端复杂性。”刘湘圣坦言。临床前表现优异的候选药物，进入人体后可能找不准目标、被免疫系统拦下，或是还没来得及起效就被代谢干净……解决这些问题，是一个需要不断优化、反复测试、持续迭代的漫长过程。

　　从海量筛选、理性设计到精密修饰，技术的每一步演进都在为最终的临床成功积蓄力量。在罗昭锋看来，整个领域或许仍处于爆发前夜。

　　“坦率地说，现在很多核酸适体的应用思路，仍然在某种程度上‘跟随’抗体药物走过的路径。”罗昭锋告诉记者，“我们对于这种完全由化学合成、高度可编程的‘分子机器’的想象力，可能还远未触及天花板。”

　　他相信，一旦成功跨越当前临床转化的关键门槛，充分释放其可设计、易合成、模块化的核心优势，核酸适体技术必将激发出超越当前范式的大量创新应用。

　　“这座山还没有翻过去，”罗昭锋说，“但那个时刻，一定会到来。”