■ 本报记者 朱平

　　通讯员 王蕊 陈怡文

　　胰腺癌治疗领域，已经很久没有出现过如此令人惊喜的进展了。

　　素有“癌王”之称的胰腺癌，因临床攻坚难度极大，治疗进展长期近乎停滞。然而，不久前落幕的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，口服新药达沙龙拉西布的Ⅲ期临床试验关键数据惊艳全场。该方案将晚期胰腺癌患者的中位总生存期从标准化疗的6.7个月延长至13.2个月，死亡风险降低60%。研究成果同步发表于《新英格兰医学杂志》，被业内视为胰腺癌治疗沉寂近四十年后，一项具有里程碑意义的突破。

　　胰腺癌治疗为何迎来关键拐点？业界公认的“不可成药”魔咒被打破，又将为难治性癌症研究带来怎样的变革？

　　带着这些问题，记者专访了国内肝胆胰外科知名专家、浙江大学医学院附属第一医院院长梁廷波教授。

　　卡住异常开关

　　胰腺癌难治的根源，在于其特殊的基因突变驱动机制。

　　科学家很早就发现，超过90%的胰腺癌由RAS基因突变驱动，RAS基因家族中的KRAS是最核心的“分子开关”。

　　正常情况下，KRAS蛋白如同一个精准的信号转导器：细胞需要分裂时短暂开启，信号传递完毕后迅速关闭。一旦基因突变，这个开关便被永久卡在“开”的位置，不断向细胞下达生长、增殖的异常指令。

　　逻辑看似简单，只要关掉开关，就能制服胰腺癌。然而近四十年来，全球药物研发者屡屡撞上那堵“看不见的墙”：KRAS蛋白表面异常光滑，缺乏传统小分子药物可以嵌入的结构，因而长期被冠以“不可成药的靶点”之名。

　　达沙龙拉西布选择了一条截然不同的路径。它并不直接去“捕捉”那个光滑的蛋白球，而是借助细胞内的伴侣蛋白，与活化状态的RAS蛋白结合，临时“造出”一个可作用的抓手，从而卡住异常开启的信号开关。

　　“如果说KRAS是一把始终卡在‘ON’（‘开’）位置的锁，达沙龙拉西布不是在‘砸锁’，而是巧妙地‘别住’锁芯的转动部位。”梁廷波用一个形象的比喻解释道，“它通过将KRAS蛋白与另一种天然蛋白结合，使其活性区域被物理阻断。由于不依赖特定突变位点，因此能覆盖G12、G13、Q61等多种突变类型。”

　　简言之，与以往仅针对单一突变亚型的靶向药有着本质区别，这一款新药具有更广谱的抗肿瘤活性。

　　“这是首次通过口服靶向抑制剂，在随机Ⅲ期试验中证实RAS靶向治疗能为晚期胰腺癌患者带来显著生存获益。”梁廷波评价道，这不只是一次“阶段性进步”，更是一场“跨越式变局”。

　　同时，梁廷波也保持着临床医生特有的审慎。根据公开资料显示，达沙龙拉西布药的适应症为二线治疗，即“既往接受过一线治疗的转移性胰腺癌”。“真正颠覆一线治疗格局，还需等待一线临床数据。可以确定的是，它已经彻底改变了二线及以后的治疗范式，宣告胰腺癌靶向治疗时代正式到来。”他说。

　　探索适配路径

　　在国际学界聚焦RAS靶点源头突破的同时，国内科研团队也在探索一条更适配中国患者的路径。

　　“达沙龙拉西布靶向的是RAS信号通路本身，而我们团队更多聚焦于RAS驱动下的下游环节——肿瘤代谢重编程。”梁廷波解释道，“RAS是‘发令枪’，代谢重编程是‘跑步路线’。达沙龙拉西布从源头阻断信号，我们则从下游代谢环节寻找突破口。两者理念相通，策略互补。”

　　依托长期系统性研究，团队发现胰腺癌细胞存在显著的代谢失调，其生长和侵袭高度依赖谷氨酰胺代谢与嘧啶代谢。基于这一发现，梁廷波团队创新提出“以退为进”的治疗理念：摒弃大剂量猛攻的传统思路，通过精准调控药物浓度与给药方式，在维持癌细胞药敏性的同时降低机体毒性。优化后的化疗方案，大幅降低了国际标准方案的严重不良反应率，而疗效较国内传统方案提升3倍，成功解决了西方方案在中国患者身上耐受性差的难题。

　　针对无法一次性手术切除肿瘤病灶的中晚期患者，团队开创性提出“二步法”手术体系，将胰腺癌根治手术与自体小肠移植相结合，显著缩短小肠热缺血时间。该创新术式将手术成功率从国际平均水平的50%提升至95%，患者术后平均生存期达22.6个月，最长生存期超过70个月。

　　从化疗方案优化、手术术式革新，到围手术期饮食、镇痛、抗凝、早期活动等系统化管理升级，一套完整成熟的中晚期胰腺癌治疗体系正式成型。今年，该成果荣获中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖，目前已推广至全国25家胰腺中心、163家基层医院，累计惠及超3万名患者，并获得多国同行的认可与借鉴。

　　走向“精准打击”

　　回望刚过去的半年，除了胰腺癌，胶质母细胞瘤、晚期肝癌等多个极致难治的肿瘤领域，也同步迎来重大临床进展。难治性癌症，正经历一场罕见的“集体突围”。

　　在梁廷波看来，这背后有着清晰的科学逻辑。

　　首先是从“不可成药”到“可成药”的技术跨越。KRAS曾经“‘不可成药’魔咒”的打破带来一款新药，更重塑了高难度靶点的研发逻辑，让大量曾被放弃的疑难靶点被重新关注、研究。

　　与此同时，随着肿瘤异质性研究的不断深入，行业已彻底告别单靶点、单一疗法的局限。

　　梁廷波解释，一个肿瘤内部可能包含多种癌细胞克隆，单一靶点治疗极易引发耐药，而广谱多靶点抑制剂能够覆盖多种突变亚型，大幅扩大获益人群，为复杂难治肿瘤的研发提供了可复制的新范式。

　　“无论是单药突破，还是我们团队在研的以化疗为基础的靶向联合、免疫联合治疗等探索，都表明联合治疗是提升疗效的关键方向。”梁廷波说。

　　过去十多年全球医学界对肿瘤代谢、免疫微环境、基因组变异的深入理解，为今天的临床突破奠定了科学基础。这波“集体突围”说明，对极致难治肿瘤的认知，正在从“束手无策”走向“精准打击”。

　　“2026年确实是分水岭，但‘告别化疗’为时尚早。”梁廷波认为，更准确的表述是：人类正在从“化疗为主”的时代，迈向“精准治疗与化疗并重、联合为王”的新阶段。

　　展望未来3至5年难治性癌症的攻坚方向，他给出了几个预判：

　　一是靶向治疗的深度拓展。其中，包括新靶点的发现、现有靶向药的适应症前移，以及克服耐药的策略。

　　二是联合治疗的优化，让“靶向+化疗”“靶向+免疫”“靶向+靶向”等“组合拳”的功效做到1+1>2。

　　三是精准医学的落地，从生物标志物到液体活检，让“对的患者在对的时间用对的药”成为临床常规。

　　最后，是国产创新药的崛起。

　　“我们在研的HRS4642、IBI343等靶向药物联合化疗一线治疗胰腺癌的研究已初步取得令人鼓舞的结果。”梁廷波坚定地表示，尽管胰腺癌仍是强大的敌人，但终将会被攻克，而更多“中国方案”也将走向世界。