肝细胞癌是全球范围内预后较差的恶性肿瘤之一，治疗后易复发，患者的5年生存率仅为18%左右。为其开发全新的治疗策略，成为临床亟待解决的难题。

　　浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科梁廷波教授团队基于前期在肝癌免疫耐药机制方面的研究积累，与合作团队成功研发出全球首个第三代溶瘤病毒VG161，突破耐药瓶颈，在复发难治性肝癌治疗中取得了突破性的疗效。相关研究成果以“Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma”为题，于北京时间3月20日发表在《自然》杂志。浙江大学医学院附属第一医院沈艺南、白雪莉、章琦和梁兴梅为共同第一作者，梁廷波为唯一通讯作者，浙江大学为唯一通讯单位。

　　“肝癌的标准治疗方案只有一线和二线，三线治疗尚无标准方案，这意味着一旦患者对现有药物产生耐药性，就可能陷入‘无药可医’的困境。”梁廷波介绍，这就急需一种新型机制的药物来对抗肝癌。

　　溶瘤病毒是一类用于免疫疗法的“抗癌特工”。作为抗癌届的“新星”，经过基因修饰安装上癌细胞“定向GPS”，再接入一些外源性“助手”，它就可以选择性地感染并杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞，同时激活机体免疫系统，使得这些病毒产生全身性的抗肿瘤效应。

　　“溶瘤病毒可携带并表达丰富的外源性基因，通过增强免疫活化，抑制免疫逃逸，从而杀灭更多的癌细胞。”沈艺南介绍，受此启发，团队开始挖掘溶瘤病毒在肝癌治疗中的巨大潜力。

　　经过十余年的研究，针对复发难治性肝癌，团队首次将溶瘤病毒疗法应用于三线肝癌患者的治疗，设计开发了一种携带多免疫刺激因子的新型溶瘤病毒VG161，并取得了极佳的疗效。

　　该病毒通过表达IL-12和IL-15，有效激活机体的获得性免疫和固有免疫反应，同时表达免疫检查点阻断肽，不仅激活了系统性抗肿瘤免疫，还逆转了肿瘤的免疫逃逸机制，并被国家药监局认定为“突破性疗法”。

　　梁廷波介绍，肿瘤免疫疗法是癌症治疗的第三次“革命”，溶瘤病毒作为肿瘤免疫疗法的重要方向之一，对正常组织影响小，对晚期肿瘤仍有效，理论上可防复发，患者有望获得最终治愈。

　　研究结果显示，VG161作为三线药物治疗肝癌的客观缓解率（ORR）达到17.65%，总生存期（OS）达到9.4个月，整体疗效与标准二线治疗方案相当，实现了重要的突破。

　　通过体内、外实验，团队还证实了大部分患者长期口服的抗乙肝病毒药物并不会影响溶瘤病毒的疗效。

　　并且团队还发现在入组前接受免疫治疗超过3个月的患者在接受VG161 治疗后，中位总生存期从原来的9.4个月，显著延长到了17.3个月。

　　而患者出组后继续使用原来已经耐药的标准系统治疗方案，生存时间居然进一步延长。这不仅提示VG161可能在一定程度上逆转了肝癌耐药，还为肝癌的治疗带来了全新的“三明治疗法”，即系统治疗—VG161—系统治疗，VG161就是这个其中的关键“夹心”。

　　（通讯员 查蒙 记者 高心同）