5月，率部作为北伐先锋挺进湖南。在北伐战争中，由于作战勇敢，先后升任独立团第1营营长、第73团参谋长、第4集团军第2方面军总指挥部警卫团（即武汉国民政府警卫团）团长。1927年8月2日，率警卫团前往南昌参加起义。因南昌起义部队已南下，他遂率警卫团进驻修水县城。9月9日，率警卫团参加毛泽东领导的湘赣边界秋收起义，任起义部队总指挥。起义受挫后，在9月19日的文家市前委会议上，毛泽东主张放弃攻打长沙，把起义军转移到敌人统治力量薄弱的农村山区。师长余洒渡（后脱党）坚持“取浏阳直攻长沙”的错误意见。卢德铭坚决支持毛泽东的主张，认为再攻长沙就有全军覆没的危险。他对毛泽东意见的坚定支持，对于会议统一思想，起了重要作用。会议经过激烈争论，最后通过了毛泽东的正确主张。1927年9月25日，毛泽东率领的秋收起义部队在萍乡芦溪遭到江西国民党军队的袭击。为了掩护部队撤退，卢德铭英勇牺牲，年仅22岁。