本报杭州2月20日讯 （记者 林婧 通讯员 冯怡） 你知道吗？自然界中组成生物体的不同的蛋白质有10的12次幂之多。

　　它们通常由20种氨基酸构成，通过不同的排列组合折叠成纷繁各异的三维结构，从而具有了不同的功能——有的与受体结合，激活特定的信号通路；有的结合DNA，控制基因的开关；有的识别病原体，启动免疫反应。

　　基于以上原理，科学家们脑洞大开：如果人为地“搭建”出蛋白质折叠后的三维结构，那就能创造出定制的、全新的蛋白。这就是蛋白质从头设计，2024年诺贝尔奖获得者David Baker教授的贡献就与之相关。

　　2月20日，西湖大学生命科学学院/西湖实验室卢培龙课题组，在《自然》杂志在线发表题为《从头设计跨膜荧光激活蛋白》的科研报道——

　　他们首次实现了跨膜荧光激活蛋白的从头设计，这也是首个通过从头设计得到的能够精确的特异性结合指定小分子的跨膜蛋白，实现了从头设计跨膜小分子结合蛋白的突破。

　　首先，什么是跨膜蛋白？顾名思义，这类蛋白质可以穿透细胞的磷脂双分子层，横跨膜两侧，在细胞的基本生理过程中起着分子运输、信号转导和能量利用等重要作用。跨膜蛋白占膜蛋白总量的70%至80%，同时目前世界上大约一半现代药物的靶标分子都属于膜蛋白。

　　而一种能够特异性地结合某种小分子的跨膜蛋白相当于是生物膜环境中一个特殊的、定制化的“泊位”，只有与之相匹配的“船”能够“停放”。这种特殊的“泊位”被称为“结合口袋”。

　　膜蛋白通过“结合口袋”来识别、结合的特定配体，从而实现特定的功能。比如葡萄糖转运蛋白转运葡萄糖分子进入人体细胞，为细胞提供能量；NMDA受体被氯胺酮药物分子抑制，对抑郁症起到治疗的作用。卢培龙课题组便瞄准了这一点，选择了一种在“自由航行”状态下基本不发光，只有“停靠”在特定“泊位”上才会发光的目标小分子——转子型荧光分子HBC599。

　　他们将跨膜蛋白的设计分为两步：首先以“结合口袋”为核心设计出一个简易版的水溶性蛋白。从生成蛋白骨架、构建空腔结构到确定结合模式，在历经无数个版本后，他们最终成功生成了稳定的预组织的“结合口袋”。这类水溶性蛋白虽然不能进入细胞膜，但可以结合荧光分子HBC599并发出荧光。

　　接下来就是在这个水溶性蛋白的稳定“结合口袋”结构的基础上，对蛋白表面进行重新设计、建构跨膜区，将其改造成具有“跨膜”能力的跨膜蛋白。“这是整个设计过程中最困难的环节，也是我们这项成果最突出的亮点。”卢培龙告诉记者，他们在用传统方法进行设计时，发现原本设计的“口袋”结构在预测的蛋白质结构中基本上都坍塌了。

　　显然，从头设计高度复杂的蛋白质需要新方法和新工具——AI。AlphaFold2是一款人工智能蛋白质结构预测模型。在部分蛋白质的结构预测任务中，其对天然态三维静态结构预测的准确性逼近实验结果。其开发者德米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）和约翰·M·詹珀（John M. Jumper）是与David Baker教授共同获得了2024年诺贝尔化学奖。

　　利用AlphaFold2神经网络，卢培龙课题组开发了设计跨膜蛋白的方法，利用梯度引导的幻觉设计，通过“输入”不同的“指令”重新设计蛋白质的序列，使其生成具有跨膜特征的膜蛋白结构，同时能够保持“口袋”结合能力。

　　“可以说，没有AI就没有这个成果。”从课题启动到最终发表，卢培龙课题组经历了五年多的努力。在他看来，正是AI工具的不断迭代升级，蛋白质结构预测工具更加准确，蛋白质设计方法也不断升级。AI可以极大地帮助科学家们来设计蛋白质，让科学家们的工作更快速、更高效。