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00009版:前沿

诺贝尔生理学或医学奖

发现细胞隐秘机制
我们对生命理解得更多了

  2019年诺贝尔生理学或医学奖授予美国和英国的3位科学家塞门扎、拉特克利夫和凯林,以表彰他们“在理解细胞感知、适应氧气变化机制中的贡献”。

  其中,约翰·霍普金斯医学院的格雷格·L·塞门扎揭示了身体应对低氧的关键激素红细胞生成素基因的调控机制,找到了转录因子——低氧诱导因子(HIF)。今天,HIF已成为开发许多药物包括癌症药物的热门靶点。

  实际上,这一摘得科学最高桂冠的研究工作,是塞门扎教授和他的中国学生王广良在20世纪90年代共同完成的。在诺奖评奖委员会列出的获奖成果关键文献中,王广良是3篇论文的第一作者、1篇论文的第二作者。

  王广良是浙江天台人,1983年毕业于原杭州大学生物系,1986年在中科院细胞所获硕士学位,后赴美留学,取得博士学位后,又跟随塞门扎教授从事博士后研究,为发现HIF做了大量具体工作。记者7日晚采访了现就职于美国一家制药企业的王广良博士。

  “我是塞门扎先生的第一个博士后,当时整个实验室就只有我们两个人。在寻找HIF的绝大部分时间里,都是我一个人在做具体的科研工作。”王广良回想起20多年前的科研往事,仍十分激动。塞门扎在约翰·霍普金斯医学院有教学任务,他还是一位从业医生,要诊治病人,因此大量的科研工作都压在王广良的肩上。

  当时,细胞如何应对低氧状态是一个前沿方向。科学家已经发现氧气不足时肾脏会分泌EPO来促进红细胞产量提升,但这一机制的开关在哪里?王广良正是出于对这个问题的浓厚兴趣,才投入塞门扎教授门下。“塞门扎先生非常聪明,对科学事业专注、执着,他指出了以EPO为靶基因探寻背后生物分子机制的正确研究方向,并为开展研究整合多方资源。而我则心无旁骛地在实验室里将他的设想付诸实施。”王广良说。

  在近两年的时间里,王广良没日没夜地在实验室工作,培养了数百升人类细胞,不断分离杂质,最终取得几毫克的HIF蛋白。他和导师发现,当细胞缺氧时,HIF浓度会上升,进入细胞核并激活EPO基因。随后,他们又进一步明确了HIF的蛋白结构:HIF主要由两种结合不同DNA位点的蛋白组成,分别为HIF-1α和ARNT。一旦氧气浓度下降,HIF-1α的含量开始上升,这样大量的HIF-1α就能结合到EPO基因附近来调节EPO的表达。并且,HIF-1α在正常情况下会迅速降解,以保证氧气供应不会紊乱;但在低氧状态下,HIF-1α则不会迅速降解。

  三位诺奖得主对细胞感知、适应氧气变化机制的研究在2016年已摘获生物医学领域重要奖项拉斯克奖。塞门扎教授获奖后写了一篇文章讲述取得这一发现的经过,文中他充满感情地回忆王广良取得HIF蛋白后激动万分的神情。

  为了投身更具应用性的工作,王广良在其后离开了塞门扎的实验室,转为在制药企业从事开发。“如果我继续在实验室做下去,和塞门扎先生一道完成有关细胞感知氧气机制的更多研究,也许今天就能和他一起分享诺贝尔奖。”王广良说,“但是我没有感到遗憾、后悔。不管是做基础研究,还是开发新药,或做临床研究,我们都是在生物医学领域耕耘,都是为了服务于人类的福祉。”


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我们对生命理解得更多了
2019-10-11 11162427 2 2019年10月11日 星期五